构建C(sp3)-C(sp3)键，特别是产生手性中心的键，是现代有机合成的基石。然而，相比于成熟的C(sp2)-C(sp2)和C(sp2)-C(sp3)交叉偶联反应，C(sp3)-C(sp3)键的构建仍面临诸多挑战：烷基金属中间体容易发生β-氢消除，生成烯烃副产物；还原消除困难，二烷基金属配合物的还原消除通常较慢，限制了催化循环的效率。自由基交叉选择性差，两个不同烷基自由基的偶联往往伴随大量自偶联产物，缺乏选择性（图1A）。
图1. 背景介绍及本文工作（图片来源：Science）
自由基-自由基交叉偶联（RRCC）是一种有潜力的替代策略，通过开壳层路径绕过了上述部分问题。但传统 RRCC 面临两大瓶颈：一是自由基重组速度极快（扩散控制），导致统计混合物生成；二是在不对称合成中，瞬态烷基自由基极易发生外消旋化，难以实现立体控制。因此，能否在不依赖手性催化剂的情况下，实现两个瞬态烷基自由基的立体保持偶联，是该领域长期悬而未决的难题。
在这项工作中，Phil S. Baran教授团队通过立体特异性偶联两种不同的瞬态碳自由基，这两种自由基分别来自手性磺酰肼和非手性烷基卤化物，且无需手性催化剂的帮助。这种底物控制的体系能够以高保真度提供对映体富集的产物，通过将立体化学信息直接嵌入自由基前体中，从而简化了从稳定的实验室构建块到多样化功能化手性单元的合成途径，这在不对称RRCC中提供了一种范式转变（图1B）。
受近期在通过自由基-极性偶联进行立体保持芳基化研究的启发，其中手性磺酰肼2作为有效的自由基替代物，在醇溶剂中弱碱性条件下，使用非手性镍催化剂和芳基卤化物，生成对映体富集的产物，作者认为可以将这一范式扩展到实现对映特异性的烷基-烷基 RRCC。在那项研究中，碱从对映体富集的磺酰肼2中释放出重氮中间体4，该中间体可能与Ni(4-Clbpy)(Ar)X配合物5反应，通过环状过渡态6，随着N2的释放而生成芳基化产物7，从而导致高水平的立体保持。将这一先例扩展到RRCC的挑战将需要精确的动力学匹配，即镍催化剂既参与碱介导的磺酰肼活化（在重氮9分解并释放N2后，通过笼状自由基中间体10，立体保持地形成手性Ni-C中间体11），又与烷基卤化物8进行卤素原子转移（XAT）以生成瞬态烷基自由基14。然后，Ni配合物11与14的结合将生成对映体富集的RRCC产物15，从而在不需手性配体的情况下保持手性烷基片段的立体化学完整性。这种方法通过利用两种不同自由基前体的特定反应性来解决控制自由基-自由基重组的长期挑战：磺酰肼（通过笼内重氮连接保持手性）和烷基卤化物（通过快速XAT 传递瞬态自由基）（图2）。下载化学加APP，了解更多化学产学研动态。
图2. 反应优化（图片来源：Science）
作者以 Cbz 保护的哌啶磺酰肼和烷基碘16为模型底物，首先尝试了此前报道的立体保持芳基化条件（Ni(4-Clbpy)(NO3)2，t-amyl alcohol，40 °C），仅得到6% 产率，38%对映特异性。随后替换为三齿配体NI-1的镍配合物，并使用三氟乙醇（TFE）作为溶剂，产率提升至52%，e.s.为56%。Boc保护基：35%产率，61% e.s.。Ts保护基：29%产率，72% e.s.。无保护基（游离NH，双HCl盐）：14%产率，但e.s.高达94%。无保护基时，酰肼以双HCl盐形式存在，需额外碱释放活性物种。当pempidine碱用量提高至12.0当量时，产率提升至54%，e.s.保持94%（e.r. 97.2:2.8），确立了哌啶骨架的最优条件。
对于五元吡咯烷底物，直接套用上述条件仅得3%产率（e.s. 88%）。为避免低效的单变量优化，作者采用全因子高通量实验（HTE），在约1000种条件下系统筛选，发现PMP保护基+Ni-3配体为最佳组合：74%产率，86% e.s.。不同配体、保护基、碱、溶剂之间存在复杂的相互依赖关系。对于更具挑战的二级烷基碘（如吡喃碘化物18与PMP保护酰肼17），初始条件（Ni-3）得74%产率，但e.s.仅 66%。进一步筛选发现：Ni-1：71%产率，86% e.s.。Ni-2：84%产率，86% e.s.（93.0:7.0 e.r.）。这是首例在无导向基团、无手性配体条件下，实现两个瞬态二级自由基的高立体选择性偶联。
图3. 立体保持 RRCC 的通用性和范围（图片来源：Science）
在对哌啶（n=1）和吡咯烷（n=0）骨架确立优化条件后，这种对映特异性 RRCC 的底物范围（图3）展示了广泛的应用范围和官能团兼容性，能够以一致的良好产率（通常为40-90%）和优异的对映体特异性（通常为80-96%）模块化组装各种对映体富集的C(sp3)-C(sp3)键。对于基于哌啶的磺酰肼，该反应兼容多种带有醚、缩醛、杂环、三氟甲基、末端烯烃、硅保护醇甚至敏感基团（如来自hypercomone的香豆素衍生物（33）和邻苯二甲酰亚胺（34）的烷基碘化物，有时需要升高温度（45 °C）以获得最佳反应活性。
偶联一个带有芳基溴的烷基碘化物尤其引人注目，因为只观察到了所需产物32（51%产率，93% e.s.），没有竞争性的芳基化反应。使用TFE作为溶剂可以防止哌啶核心中游离胺发生不希望的N-烷基化，因此在许多情况下无需保护基即可直接偶联。当使用N-PMP保护的哌啶衍生酰肼21时，也可以使用二级烷基碘化物，得到环戊烯基、环己酮和茚满基偶联衍生物。在这些情况下，使用了针对PMP保护的吡咯烷基磺酰肼17与二级卤化物偶联的优化条件。
将该方法扩展到吡咯烷骨架，它同样保持稳健，兼容同样多样化的烷基碘化物，即使是具有挑战性的底物，如 isoxepac衍生的碘化物（58）或苄基溴也能顺利反应。与不饱和基团（分别来自异戊烯基溴和炔丙基溴的异戊烯基和炔丙基连接加合物47和48）以及敏感的氮杂环丁烷和氧杂环丁烷环系的兼容性，证明了RRCC的高化学选择性。在两种环系中，平均产率为61%，平均e.s.为87%，反映了其实用性，而高e.s.值则高保真地保留了底物的立体构型，即使在克级规模上也是如此。
在确立了一组优化条件后，作者评估了立体保持RRCC在药物相关结构和天然产物合成中的战略性应用（图4A）。图1中提到的溴代哌啶1用于合成NPY-Y1 受体拮抗剂，并作为下游SN2化学的关键中间体。先前报道的、使用极性键分析的合理路线包括七步，涉及一个战略性的C-C键形成步骤（烟碱醛的Horner-Wadsworth-Emmons反应）以及氧化还原操作、手性拆分和官能团相互转换。一条更直接的合成1的路径需要将酰肼20与商业可得的3-碘-1-溴丙烷59进行偶联。20和59的RRCC顺利地进行，以60%的分离产率（95% e.s.，97.4:2.6 e.r.）得到1。
这种汇聚式的简洁路线可以为药物化学项目提供机会，通过改变烷基碘片段的链长或取代基来快速获取多样性。以天然产物 (S,S)-stenine (62)为目标，此前最优合成需6步，包括手性辅助基团引入和高压力氢化（各需8天）。本研究通过20（2.0 equiv）与手性碘化物60的RRCC，经原位Boc保护后以42%产率（10.6:1 d.r.）得到61，随后一锅法脱保护和还原胺化得到62，大幅缩短了合成时间与步骤，凸显了该方法在直接性和速度上的显著优势。从3-氨基-脯氨酸衍生的酰肼63与烷基碘化物64进行RRCC，以43%的产率得到加合物65，为非对映体混合物，比例为3.6:1，顺式产物为主。正如预期，传统的 RRCC（在电化学控制下）以低产率得到比例为1:1.2 的异构体混合物，反式产物为主。文章展示了克级反应的成功进行，证明该方法的可扩展性和工业应用潜力（图4C）。
图4. 合成应用、非对映选择性和放大（图片来源：Science）
使用环丙基甲基碘作为自由基探针，观察到开环产物，证实反应经历自由基中间体，且两个自由基均来自不同前体。DFT计算分析：Ni催化剂与磺酰肼作用，生成重氮中间体，随后N2释放形成Ni–C笼状自由基对。当 Ni–C 距离< 3.0 Å 时，自由基回弹是纯缔合且无垒的；若距离> 3.0 Å，则可能发生笼内逃逸，导致手性丢失。这一回弹过程是立体保持的关键，且对温度、溶剂、配体敏感，与实验优化结果一致。
烷基卤活化与催化循环：Ni(I)物种（80）通过卤素原子转移（XAT）活化烷基碘 16，生成自由烷基自由基84和Ni(II)物种85。笼内Ni(II)-烷基物种（82）捕获自由烷基自由基84，生成Ni(III)中间体86，随后快速还原消除得到产物15，并再生Ni(I)物种80。
图5. 反应途径及机理分析（图片来源：Science）
总结
Phil S. Baran教授团队通过精心设计的镍催化体系，成功实现了两个瞬态烷基自由基的立体保持交叉偶联，突破了传统自由基化学中“必然外消旋化”的认知。该方法以磺酰肼为手性自由基源，烷基卤化物为非手性自由基源，在无手性配体条件下，以高对映特异性（80–96%）和合成有用产率（最高90%）构建了手性C(sp3)-C(sp3)键。这项研究不仅为有机合成化学提供了一种强大的新工具，也为未来更广泛的不对称自由基反应设计开辟了新的方向。
文献详情
Yu Wang, Jiawei Sun, Yin Li, David A. Cagan, Oliver T. Ring, Xin Zeng, Jet Tsien, Luca Massaro, Jillian E. Smith, Brandon J. Orzolek, Michael R. Collins, Yu Kawamata, Phil S. Baran*. Stereoretentive radical-based alkyl-alkyl cross-coupling. Science, 2026, Doi：10.1126/science.aef6981
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